Car-T: i successi della terapia genica, nella campagna itinerante di Ail

La terapia avanzata Car-T, che consente ai linfociti T opportunamente modificati di riconoscere e colpire le cellule del tumore, ha costituito una rivoluzione per alcune malattie oncoematologiche e promette nuovi successi in altre malattie allo studio. Dal 2019, quando l’unico centro autorizzato alla somministrazione delle Car-T era l’Istituto nazionale dei tumori di Milano, oggi sono 44, sono stati trattati tra i 1.500 e i 1.800 pazienti. A più di sei anni dell’arrivo in Italia di questa terapia genica, continuano ad ampliarsi le indicazioni per questo trattamento che ha cambiato la storia per alcuni tumori del sangue, aggressivi e refrattari, e che è attualmente motivo di speranza per tanti pazienti andati incontro a vari fallimenti. Inoltre, si accumulano le evidenze dell’opportunità di un loro inserimento fin dalle prime linee.

Per quanto la strada percorsa sia stata lunga, il cammino è ancora in evoluzione. Per questo, l’Associazione italiana contro leucemie-linfomi e mieloma Ail, intende aiutare i cittadini a fare chiarezza sulle potenzialità e limiti di questi trattamenti innovativi. «Sono molte le aspettative e molte le domande. Fin dall’inizio, Ail ha avvertito la necessità di scendere in campo con una informazione chiara e corretta: è nata così la campagna “CAR-T – Destinazione futuro” che ora è diventata “CART-T – Il futuro è già qui”» ha affermato Giuseppe Toro, Presidente Nazionale AIL, introducendo la tappa di Firenze dell’iniziativa. «L’impiego delle Car-T sta ottenendo successi insperati fino a pochi anni fa in pazienti che non avevano più alcuna possibilità terapeutica. In questo scenario, entusiasmante e in continua e veloce evoluzione, AIL è decisa a restare al fianco dei pazienti e delle famiglie e vuole continuare a promuovere una informazione il più possibile esaustiva e corretta che sia in grado di aiutare i pazienti e gli stessi medici verso le scelte terapeutiche più sicure ed efficaci».

Le CAR-T (acronimo di Chimeric Antigens Receptor T-Cells) sono terapie avanzate basate sulla modifica e sul potenziamento dei linfociti T, che in questo modo riescono a riconoscere e aggredire le cellule tumorali, sono oramai una realtà ben presente e utilizzata nella pratica clinica di numerosi Centri italiani. «Sono terapie mirate, specifiche per un preciso recettore e altamente personalizzate» ha spiegato Alessandro Maria Vannucchi, professore di ematologia, direttore SOD Ematologia, direttore dipartimento oncologia AOU Careggi, Università degli Studi di Firenze, Presidente SIES – Società Italiana di Ematologia Sperimentale. «Le terapie CAR-T attualmente rimborsate in Italia vengono utilizzate per alcune leucemie, come la leucemia linfoblastica acuta, per alcuni linfomi aggressivi quali il linfoma a grandi cellule B, il linfoma mantellare e il linfoma follicolare e di recente nel mieloma multiplo. Le indicazioni sono diverse a seconda dello stadio di malattia, delle linee di trattamento effettuate in precedenza, dell’età e della fitness del paziente». Tuttavia, sulla base del loro funzionamento, osserva Vannucchi, «potrebbero diventare una terapia universale, un meccanismo altamente selettivo per ogni tumore. Dopotutto, ogni tumore nasconde un meccanismo alterato nel sistema immunitario».

Una via che è apparsa fin da subito sorprendente, e che è stata percorsa in pochi anni rispetto ai lunghi tempi della ricerca: la prima bambina a essersi sottoposta al trattamento di CAR-T anti Cd19 sviluppata presso l’Università della Pennsylvania fu, nel 2012, la settenne Emily Whitehead, da due anni affetta da leucemia linfoblastica acuta resistente alla chemioterapia. A distanza di tre settimane dall’infusione, la bambina è andata incontro a una remissione completa della malattia.

«Che le cellule T fossero un’arma estremamente potente è noto da decenni ma la possibilità di poterle utilizzare efficacemente contro le cellule tumorali si è realizzata grazie alle tecnologie di bioingegneria e di ingegneria genetica che hanno permesso di modificare la modalità con cui la cellula T riconosce il bersaglio, attraverso il recettore chimerico CAR e di riprodurre la sua espressione sulla totalità delle cellule T ingegnerizzate» ha spiegato Francesco Annunziato, ordinario di patologia generale, direttore dipartimento di medicina sperimentale e clinica, Direttore, SODc Diagnostica citofluorimetrica e immunologica, AOU Careggi, Firenze. «Questa fase ha richiesto anni di ricerca di base sfociata in studi clinici di fase I, II e III. Ora l’obiettivo è quello di migliorare questo farmaco biologico: stiamo cercando di capirlo attraverso l’applicazione della terapia cellulare sul paziente». Infatti, proprio lo studio del paziente trattato sarà frutto di ulteriori avanzamenti della conoscenza che porteranno a loro volta a un miglioramento del trattamento stesso, ad esempio in relazione all’efficacia e alla sicurezza, e alla riduzione della tossicità. «La sfida, per il farmaco, è anche l’omogeneità nella sua produzione, affinché l’organismo non le riconosca come cellule estranee e per averle a disposizione anche per quei pazienti dai quali non possiamo derivarle». Sono infatti allo studio car-T “off-the-shelf” o pronta all’uso.

Sono trattamenti costosi, ma che prevedono un singolo intervento e hanno un’elevata efficacia se confrontati con altri farmaci della stessa linea. «Non ragionerei di costo delle terapie quanto piuttosto di rapporto costo-efficacia e calcolare come il budget messo a disposizione per questi trattamenti si converte in termini di sopravvivenza complessiva e di qualità della vita» ha spiegato Sara Galimberti, ordinaria, dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Università di Pisa; direttrice UOC Ematologia, AOU Pisana. «Studi di farmaco-economia lo dimostrano. Inoltre, salendo di linea, i risultati non possono che migliorare, attualmente riguardando pazienti già molto provati dai trattamenti falliti».

Alla luce dei risultati attesi, e dell’aumento dei pazienti candidabili a queste terapie, diventa è importante gestire l’organizzazione con una governance centrale per garantire l’accesso ai trattamenti e anche agli studi clinici in corso. «In Toscana» ricorda Galimberti, «i centri hub sono Pisa, Siena e Firenze e gli altri sono nella rete. Con questa governance centrale siamo tutti sulla stessa linea, che garantisce anche equità di accesso. Tutti casi eleggibili a Car-T vengono discussi collegialmente dal board», anche in un’ottica di appropriatezza prescrittiva. Puntualizza Francesco Annunziato: «Per selezionare con ancora maggior precisione i pazienti da candidare alla terapia serve proseguire con la ricerca di base per aumentare le nostre conoscenze» della complessa biologia del tumore.

Mentre gli studi ne esplorano l’efficacia anche per altre malattie, come i tumori solidi, o malattie autoimmuni come l’anemia emolitica autoimmune e la piastrinopenia autoimmune, la terapia con cellule CAR-T ha cambiato radicalmente la cura di alcune forme di leucemia, linfoma e mieloma multiplo, consentendo risposte durature anche in pazienti che non avevano più alternative. Da non dimenticare gli effetti collaterali, anche molto severi, gestibili nei centri riconosciuti che rispettano i criteri molto stringenti per il loro accreditamento e regolarmente verificati, che seguono le normative europee. «I centri, pediatrici e adulti, per poter essere autorizzati alla somministrazione delle terapie CAR-T, devono essere in possesso di specifici requisiti organizzativi e infrastrutturali, quali ad esempio: disporre di un programma trapianti certificato dal Centro Nazionale Trapianti con una Unità di Raccolta PB e una Unità di manipolazione e criopreservazione, un’Unità clinica di erogazione della terapia con personale qualificato e adeguatamente formato in accordo con le Direttive UE e JACIE» puntualizza Chiara Nozzoli, Responsabile programma Trapianti di cellule staminali emopoietiche e Terapie cellulari, SODc Ematologia, AOU Careggi, Firenze. «Tra i requisiti richiesti vi sono la disponibilità di una Terapia Intensiva integrata nel progetto e la presenza di un team multidisciplinare che include diverse figure professionali mediche coinvolte nel percorso del paziente dalla candidatura alla gestione delle complicanze precoci e tardive. Per implementare un programma di CAR-T in una struttura ospedaliera la sfida è sicuramente onerosa in termini di personale, posti letto, ambulatori e risorse economiche. Fondamentale il concetto di rete nel modello di gestione del trattamento con CAR-T: i centri referral e il centro hub devono interagire non solo per la candidatura del paziente, ma anche per la condivisione del follow up post terapia».

«Esiste un grande disequilibrio tra le varie aree del paese relativamente alla distribuzione territoriale dei centri autorizzati alla somministrazione delle terapie» ha fatto notare il presidente Toro «Quindi, è molto importante analizzare i risultati ottenuti ma anche riflettere sugli scenari futuri. Le istituzioni devono farsi carico di quanto compete loro, come le questioni organizzative e relative all’equità di accesso così come anche del prendersi cura del paziente che, una volta dimesso, si trova ad affrontare numerose problematiche, con costi importanti e bisogni insoddisfatti sui cui Ail cerca ogni giorno di intervenire con le Case Ail e i suoi volontari».

«AIL Firenze ha la possibilità di accogliere gratuitamente in 22 stanze della Casa di Accoglienza intitolata al Professor Rossi Ferrini, i pazienti e le loro famiglie in cura presso i centri ospedalieri di Careggi e Meyer» racconta Alberto Bosi, Presidente AIL Firenze, Professore Ordinario Onorario di Malattie del Sangue, Università degli Studi di Firenze. «Da gennaio a settembre 2025 abbiamo ospitato circa 7.300 persone, con un’affluenza giornaliera media di 27 persone; dal 2010 al 2015, un totale di oltre 195.000 presenze. Circa il sostegno alla ricerca, AIL Firenze collabora con la Cattedra di Ematologia dell’Università di Firenze e nel 2025 abbiamo contribuito con un sostegno, ad oggi, di circa 70.000 euro».

Le attività dell’edizione 2024-2025 della campagna “CAR-T – Il futuro è già qui” realizzata con il sostegno non condizionante di Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences e Johnson&Johnson, prevedono una landing page dedicata all’interno del sito dell’AIL (www.ail.it) con le più importanti informazioni e gli aggiornamenti relativi alle terapie CAR-T, insieme a una mappa dei Centri autorizzati alla somministrazione. Gli eventi locali coinvolgono specialisti, pazienti, caregiver, volontari AIL e i media per fare il punto sullo stato dell’arte delle terapie CAR-T, le criticità nelle singole Regioni, le novità, le prospettive e le domande dei pazienti. Le attività di informazione sono arricchite da un video-racconto orale, disponibile sulla landing page di campagna, nel quale Andrea Grignolio, Docente di Storia della Medicina e Bioetica dell’Università San Raffaele di Milano – CNR Ethics narra il percorso di scoperta che ha portato a questo approccio rivoluzionario nel trattamento dei tumori.

Foto dell’evento