«Vi spiego come le forze creano il tumore»

Le cellule del nostro corpo, 40 miliardi di miliardi, sono sottoposte a un gran numero di forze diverse. Per il corretto funzionamento dell'organismo e per mantenere l'integrità dei tessuti, ogni cellula deve misurare tali forze e reagire ad esse, adattando il proprio comportamento all'ambiente extracellulare. L’impatto dei segnali di natura fisica e meccanica nella regolazione della plasticità cellulare e nel processo di trasformazione tumorale è un’acquisizione piuttosto recente. Solo dalla fine degli anni Settanta si è iniziato a guardare anche a queste forze, che erano state fino ad allora neglette in favore dello studio dei segnali biochimici all'interno di cellule, tessuti e organismi. Ne parliamo con uno dei massimi esperti in Italia, Stefano Piccolo del dipartimento di medicina molecolare dell’Università degli studi di Padova e dell’Istituto fondazione di oncologia molecolare Ifom di Milano. «Finora ci si è concentrati sulle caratteristiche intrinseche delle cellule tumorali ma abbiamo capito che è una prospettiva come minimo restrittiva quando non sbagliata» ci dice «Affinché il seme del cancro germogli il terreno deve essere appropriato. Infatti, oggi si preferisce parlare di ecosistema del cancro, in cui la cellula è solo uno degli elementi tra tanti». Stefano Piccolo è uno dei padri della cosiddetta meccanotrasduzione cellulare, fenomeno per cui le cellule traducono l'informazione che ricevono dalle caratteristiche fisiche e strutturali del loro microambiente, della propria forma e organizzazione citoscheletrica. Per i suoi studi, che hanno portato a contributi decisivi alla scoperta di come questo avviene in condizioni fisiologiche o patologiche, ha ricevuto numerosi finanziamenti nazionali e internazionali, tra cui numerosi grant di Airc.

Affinché il seme del cancro germogli il terreno deve essere appropriato. Infatti, si parla di ecosistema del cancro, dove la cellula è solo uno degli elementi tra tanti. Un altro elemento importante è l’architettura stessa del tessuto tumorale

Stefano Piccolo, Università degli studi di Padova

«Un elemento importante dell’ecosistema è definito dall’architettura stessa del tessuto tumorale» dice. La rivincita della fisica e della meccanica sulla biologia e la chimica nella ricerca biomedica? «La chiami come preferisce, forza fisica, meccanica, architettura, framework strutturale: accade che un elemento del microambiente viene attivato da qualcos’altro che cambia le regole del gioco e che può essere infiammazione, fibrosi, invecchiamento o altre condizioni accessorie più o meno permissive alla comparsa della malattia, la quale a sua volta modificherà l’ambiente a suo vantaggio» ci risponde «Non bisogna infatti dimenticare che il cancro ha le sue radici nella vita stessa, che per svilupparsi si serve di tutti quei meccanismi evolutivi che ci consentono di sopravvivere». Non si può non pensare al continuo nostro tentare di sostituirci ai normali processi dell'evoluzione per adattare rapidamente tutto quanto a nostro vantaggio, da quando lottiamo contro la proliferazione cellulare o contro virus e batteri fino a quando editiamo il Dna o cerchiamo di combattere il cancro.

Alcuni cambiamenti strutturali nell’ambiente che circonda la cellula inducono al suo interno delle risposte che, a loro volta, si riverberano nuovamente l’ambiente in un continuo di azioni e iterazioni: «La malignità di alcuni tumori, che si disseminano per l’organismo, dipende proprio dalla risposta a queste forze, in virtù delle quali le cellule acquisiscono il fenotipo migratorio dando origine alle metastasi. Il nostro lavoro vuole fermare o revertire questo processo puntando alla possibilità di far regredire delle lesioni conclamate».

Lo sviluppo di un tumore è un processo complesso e dinamico, che non dipende da un singolo fattore, da una forza fisica o una proprietà meccanica come la rigidità del substrato. Inoltre, ancora non sappiamo se viene prima l’uovo o la gallina: se la tendenza delle cellule neoplastiche a migrare sia una risposta a mutate proprietà fisiche del microambiente, quali una deformazione o un confinamento, o se la cellula già diventata maligna risponde in modo alterato al microambiente. «Abbiamo studiato la traduzione degli stimoli meccanici in linguaggio genetico, quello biochimico delle cellule e abbiamo visto che alla base di questa comunicazione ci sono dei fattori di trascrizione che sono coinvolti anche nella regolazione della funzione cellulare tramite il mantenimento del Dna» spiega Piccolo. «In particolare, è cruciale il ruolo di un gene chiamato YAP che induce morte cellulare in caso di eccessivi danni alla Dna e che può essere un tallone di Achille da poter sfruttare».

Non bisogna dimenticare che il cancro ha le sue radici nella vita stessa, che per svilupparsi si serve di tutti quei meccanismi evolutivi che ci consentono di sopravvivere

Stefano Piccolo, Università degli studi di Padova

«La metastasi come malattia meccanica» è il progetto coordinato da Stefano Piccolo, finanziato con il 5 per Mille 2019, uno degli otto progetti di Airc dedicati allo studio della malattia metastatica. Le firme per il ‘5 per mille’ destinato a Fondazione AIRC si sono tradotte, a fine 2022, in oltre 80 milioni di euro destinati a progetti di ricerca individuali e a garantire continuità ai programmi speciali dedicati allo studio delle metastasi e alle ricerche oncologiche d’avanguardia internazionali, per rendere il cancro sempre più curabile.